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Nature Communications 14권, 기사 번호: 3334(2023) 이 기사 인용

7 알트메트릭

측정항목 세부정보

중증 질환 위험이 있는 코로나19 환자는 중화 단클론 항체(mAb)로 치료할 수 있습니다. 중화로부터 바이러스 탈출을 최소화하기 위해 이들은 카시리비맙+임데비맙과 같은 조합으로 투여되거나 상대적으로 보존된 영역을 표적으로 하는 항체의 경우 개별적으로 소트로비맙과 같이 투여됩니다. 영국에서 SARS-CoV-2에 대한 전례 없는 게놈 감시를 통해 각각 카시리비마브+임데비맙 및 소트로비맙으로 치료한 Delta 및 Omicron 사례에서 새로운 약물 내성을 탐지하는 게놈 우선 접근 방식이 가능해졌습니다. 돌연변이는 항체 에피토프 내에서 발생하며, 카시리비맙+임데비맙의 경우 여러 돌연변이가 인접한 원시 읽기에 존재하여 동시에 두 구성요소에 영향을 미칩니다. 표면 플라즈몬 공명 및 슈도바이러스 중화 분석을 사용하여 우리는 이러한 돌연변이가 항체 친화도 및 중화 활성을 감소시키거나 완전히 폐지한다는 것을 입증하며, 이는 이들이 면역 회피에 의해 유도된다는 것을 시사합니다. 또한 일부 돌연변이가 백신 유발 혈청의 중화 활성도 감소시키는 것으로 나타났습니다.

SARS-CoV-2 감염 사례는 2019년 12월 말 우한1에서 처음 보고되었으며, 이 바이러스는 빠르게 전 세계적인 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 일으켰습니다. 2022년 6월 기준으로 5억 건 이상의 사례가 보고되었으며 600만 명 이상이 사망했습니다(https://covid19.who.int/). SARS-CoV-2는 양성 가닥 RNA 바이러스이기 때문에 중합효소가 어느 정도 교정 능력을 갖고 있음에도 불구하고 이미 확인된 수천 개의 돌연변이를 통해 빠르게 진화했습니다2. 특정 돌연변이는 전염성을 높이거나 자연 감염이나 예방접종으로 인한 체액 반응을 회피함으로써 건강상의 이점을 제공할 수 있습니다.

발병이 시작된 이후 여러 우려 변종(VoC)(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-classifications.html)이 전 세계적으로3,4,5 또는 지역적으로6 지배적인 변종으로 나타났습니다. 7. 이러한 변종에는 바이러스 감염에 중요한 주요 표면 당단백질인 바이러스 스파이크를 코딩하는 유전자에서 주로 발견되는 여러 돌연변이가 포함되어 있습니다. 숙주 ACE2 수용체와 상호작용하여 숙주 세포로의 바이러스 유입을 시작하는 스파이크의 수용체 결합 도메인(RBD)은 강력한 중화 항체(mAb)의 주요 표적입니다. mAb는 두 가지 다른 방식으로 RBD를 표적으로 삼습니다. 대부분은 RBD의 ACE2 결합 표면 위 또는 근접한 영역에 결합하여 스파이크와 ACE2의 상호작용을 방지하여 감염을 차단합니다8,9, 다른 것들은 비-ACE2에 결합합니다 RBD의 차단 사이트와 이러한 mAbs는 삼량체 스파이크를 불안정하게 만드는 기능을 할 수 있습니다10,11,12.

약물 치료는 병원체의 진화를 촉진하여 유리한 돌연변이를 신속하게 선택하고 저항성 균주를 출현시킬 수 있습니다13. 이 과정에서 치료가 실패할 수 있습니다. 저항의 확산은 새로운 감염의 물결을 일으킬 수 있습니다. mAb는 일반적으로 숙주 면역 억제로 인해 감염이 지속되는 취약한 인구 집단에 처방되어 저항성 출현 가능성이 더욱 높아집니다(https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/) 1039516/S1430_NERVTAG_Antiviral_drug_resistance_and_use_of_Direct_Acting_Antiviral_Drugs_.pdf). 돌연변이 탈출을 피하는 방법에는 잠재적으로 두 가지가 있습니다. 첫째, 표적의 여러 부위를 동시에 결합하는 치료법의 칵테일이 개발될 수 있습니다. 즉, 탈출하려면 병원체가 두 개 이상의 돌연변이를 진화시켜 탈출 가능성을 극적으로 줄여야 한다는 의미입니다. 약물 칵테일은 HIV14 및 TB15와 같은 여러 병원체에 의한 탈출 돌연변이 생성을 방지하는 데 사용됩니다. REGEN-COV는 완전 인간 비경쟁 mAb인 casirivimab(REGN10933)과 imdevimab(REGN10987)의 조합으로, 둘 다 SARS-CoV-2 RBD의 ACE2 결합 인터페이스를 표적으로 삼고 RBD/ACE2 상호 작용을 차단하는 기능을 합니다16. 시험관 내 실험에서는 이 조합이 선택된 돌연변이를 중화할 수 있음을 보여주었습니다17 (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/anti-sars-cov-2-antibody-products/anti-sars-cov-2-monoclonal-antibodies/ ) 단일 구성 요소 사용18,19. 이전 보고서에서는 REGEN-COV 치료가 전임상 연구와 인간 연구 모두에서 탈출 돌연변이의 출현으로 이어질 가능성이 낮다고 제안했습니다20.

1 amino acid) are shown. The horizontal lines indicate p value thresholds of p < 0.001, p < 0.0001 etc. Residues with diverging frequencies (p < 0.001) are highlighted in red, with the observed amino acid change indicated in text. Residues known to interact with each drug are indicated in blue and purple at the top of the figure. Nine sites are highlighted in red in the figure: E406D/Q (p = 9 × 10−4), G446S/V (p < 10−16), Y453F (p = 0.000809) and L455F/S (p = 9 × 10−6) in patients infected with Delta and treated with casirivimab+imdevimab; P337R/S (p < 10−16) and E340A/D/K/V (p < 10−16), K356T (p < 10−16) and R493Q (p = 1.8 × 10−5) in patients infected with BA.1 and treated with sotrovimab; and E340K (p = 0.000369) in patients infected with BA.2 and treated with sotrovimab. See also Figure S1. No adjustments were made for multiple comparisons./p>1 mutation: three patients infected with Delta treated with casirivimab+imdevimab had a combination of G446V and L455F, one had G446S and L455S and one had G446V and Y453F. We examined the raw reads and confirmed that for all these patients, both mutations were present on most contiguous raw reads. Among BA.1 patients treated with sotrovimab, four had a combination of E340A and R493Q, one had E340D and R493Q and one had K356T and R493Q./p>10-fold reductions in the neutralisation titre of Delta+Y453F (16-fold), Delta+L455F (17-fold) and Delta+L455S (155-fold), compared to the wild-type Delta variant (Fig. 3A, C)/p>

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