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Jul 12, 2023

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빠르게 진화하는 인플루엔자 A 바이러스(IAV)와 인플루엔자 B 바이러스(IBV)는 재발성 하부 호흡기 감염의 주요 원인입니다. 현재 인플루엔자 백신은 주로 헤마글루티닌의 매우 가변적인 머리 부분에 대한 항체를 유도하며 그 효과는 바이러스 드리프트1 및 최적이 아닌 면역 반응2에 의해 제한됩니다. 여기에서는 모든 그룹 1 및 그룹 2 IAV뿐만 아니라 Victoria/2/87 유사, Yamagata/16/88 유사 및 조상 IBV의 효소 활성을 강력하게 억제하는 뉴라미니다제 표적화 단클론 항체 FNI9에 대해 설명합니다. FNI9는 위치 245에 N-글리칸을 보유하는 면역 회피 H3N2 균주를 포함하여 계절성 IAV 및 IBV를 광범위하게 중화하고 항-헤마글루티닌 줄기 지향 항체와 결합 시 시너지 효과를 나타냅니다. 구조 분석에 따르면 FNI9 중쇄 상보성 결정 영역 3의 D107은 뉴라미니다제 촉매 부위의 고도로 보존된 3개의 아르기닌 잔기(R118, R292 및 R371)와 시알산 카르복실기의 상호작용을 모방하는 것으로 나타났습니다. FNI9는 생쥐에서 치명적인 IAV 및 IBV 감염에 대한 강력한 예방 활성을 보여줍니다. FNI9 단클론 항체의 전례 없는 폭과 효능은 계절성 바이러스와 유행성 바이러스에 의한 인플루엔자 질병을 예방하기 위한 개발을 지원합니다.

계절성 인플루엔자 바이러스는 전 세계적으로 연간 300,000~600,000명의 사망자를 초래하는 심각한 호흡기 감염의 주요 원인입니다3. IAV는 돼지, 박쥐 및 다양한 야생 조류와 같은 다양한 동물 종을 포함하는 광범위한 숙주 친화성을 가지고 있으며, 이는 이러한 바이러스의 주요 저장소를 나타냅니다. 이러한 넓은 방향성(tropism)은 바이러스 진화를 촉진하고 전염병뿐만 아니라 인수공통감염병을 유발합니다4. IBV는 주로 인간에게 순환하며 유전적 다양성이 낮지만 특히 어린이와 고위험군에게 심각한 질병을 일으킬 수 있습니다5.

IAV 및 IBV 감염성은 함께 작동하는 바이러스 외피에 발현되는 두 개의 당단백질에 의존합니다6. 헤마글루티닌(HA)은 시알산(SA) 수용체에 결합하고 엔도솜 막 융합에 중추적인 역할을 하여 바이러스 코팅을 해제합니다7. 뉴라미니다제(NA)는 SA를 절단하여 감염된 세포에서 바이러스 입자의 방출을 촉진하는 수용체 파괴 효소입니다8. NA는 또한 뮤신9,10에 풍부하게 존재하는 미끼 수용체를 절단하여 점액층을 통해 바이러스가 침투하는 데 중요합니다. 상호 보완적인 역할로 인해 HA와 NA 활동은 숙주 세포11,12에서 바이러스 유입 및 유출을 허용하도록 정밀하게 균형을 이루어야 합니다.

HA8,13보다 바이러스 외피의 풍부함이 낮음에도 불구하고 NA는 항체를 중화시키는 주요 표적을 나타냅니다. 항NA 항체의 보호 역할은 H3N2 바이러스가 이전에 순환하던 H2N2 바이러스와 항원적으로 관련된 NA를 운반했던 1968년 대유행 이후 문서화되었습니다14. 또한, 보다 최근의 연구에서는 NA 억제(NAI) 활성을 갖는 혈청 항체가 IAV 감염에 대한 보호와 독립적인 상관 관계가 있음이 입증되었습니다15,16,17. SA 수용체와 효소 포켓의 상호 작용을 차단하는 것 외에도 NA 항체는 생체 내에서 Fc 매개 보호를 촉진할 수도 있습니다. NA 중화 항체는 자연 감염에 의해 유도될 수 있지만, 현재 인플루엔자 백신에 의해 유도되는 항NA 면역은 주로 NA 항원의 풍부도가 낮고 안정성이 낮으며, NA 양의 표준화가 부족하기 때문에 약합니다. 승인된 백신19.

IAV와 IBV의 항원 다양성을 고려할 때, 바이러스와 그 변이체를 모두 포괄하는 단일클론항체(mAbs)를 식별하는 것은 여전히 ​​어려운 일입니다. IAV의 항원적으로 먼 그룹 1 및 2 HA를 인식하는 여러 항-HA 줄기 중화 mAb가 확인되었습니다. 치료 환경에서 테스트했을 때 이러한 mAbs는 효능이 없거나 제한적인 것으로 나타났습니다20,21. 그러나 이러한 mAb 중 하나는 현재 제2상 예방 연구에서 테스트 중입니다22. 광범위한 반응성을 갖는 항-NA mAb는 항-HA 줄기 mAb에 대한 보완적이고 시너지 효과가 있는 접근법을 나타낼 수 있습니다.