기계적 자극은 Ca2+ 조절을 통해 파골세포 기능을 제어합니다.

Oct 27, 2023

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 407(2023) 이 기사 인용

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기계적 힘 부하는 뼈의 항상성을 유지하는 데 필수적이며, 언로드 노출은 뼈 손실로 이어질 수 있습니다. 파골세포는 유일한 뼈 흡수 세포이며 뼈 재형성에 중요한 역할을 합니다. 파골 세포 기능의 기계적 자극에 의한 변화의 기본 분자 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 우리의 이전 연구에서는 Ca2+ 활성화 Cl- 채널 Anoctamin 1(Ano1)이 파골세포 기능의 필수 조절자임을 발견했습니다. 여기에서 우리는 Ano1이 기계적 자극에 대한 파골세포 반응을 중재한다는 것을 보고합니다. 시험관 내에서 파골세포 활동은 Ano1 수준, 세포내 Cl- 농도 및 Ca2+ 하류 신호전달의 변화를 동반하는 기계적 스트레스에 의해 분명히 영향을 받습니다. Ano1 녹아웃 또는 칼슘 결합 돌연변이는 기계적 자극에 대한 파골세포의 반응을 둔화시킵니다. 생체 내에서, 파골세포의 Ano1 녹아웃은 유도된 파골세포 억제 및 언로드 유도된 뼈 손실을 둔화시킵니다. 이러한 결과는 Ano1이 기계적 자극으로 인한 파골세포 활성 변화에 중요한 역할을 한다는 것을 입증합니다.

뼈 재형성은 운동선수의 뼈 질량 증가와 장기간의 침대 휴식1 또는 우주 비행 중 미세중력 조건에서 극적인 뼈 손실로 입증되는 것처럼 기계적 자극에 크게 의존합니다2. 기계적 스트레스는 주로 조골세포 수의 증가, 조골세포의 활동 촉진, 모집의 상향 조절을 통해 뼈 형성을 자극함으로써 골량을 증가시킵니다3,4. 반대로, 기계적 자극이 없으면 뼈 형성을 억제하고5 파골세포 생성과 일광에 따른 뼈 흡수를 촉진하여 뼈 질량을 감소시킵니다6. 전통적으로 조골세포와 골세포는 기계적 자극을 감지하는 세포로 여겨져 왔으며 뼈 대사에서의 역할은 광범위하게 문서화되어 있습니다7,8. 그럼에도 불구하고 파골세포에 대한 기계적 자극의 효과는 거의 보고되지 않았으며 기계적 스트레스에 대한 파골세포의 반응 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 골다공증에 대한 비약물 기반 중재로서 임상에서 기계적 신호를 효과적으로 활용하려면 뼈 재형성에 중요한 기계적 문제의 구성 요소를 식별하는 것이 필수적입니다.

기계적 자극은 살아있는 유기체가 감지하고 대처해야 하는 중요한 환경 신호를 나타냅니다. 기계적 힘 감지는 기계적 힘을 감지하고 이에 반응하는 데 관여하는 다양한 단백질을 통해 생명의 모든 영역에서 보존됩니다. 그중 기계감응성 이온 채널은 세포에 가해지는 기계적 힘에 의해 직접 활성화됩니다. 세포는 기계적 자극에 반응하여 열리고 닫히는 이러한 기계 민감성 이온 채널을 통해 기계적 자극을 전기 또는 화학적 신호로 변환합니다. 우리의 이전 연구 결과에 따르면 조골세포의 기계적 민감성 Piezo1 채널은 골아세포에서 기계적 민감성의 주요 변환기로 기능하기 때문에 뼈 형성에 필요합니다. 그러나 파골세포의 기계적 민감성 이온 채널에 대해서는 아직 연구가 덜 되어 있습니다.

TMEM16A로도 알려진 Anoctamin-1(ANO1)은 칼슘 활성화 염화물 채널로 확인되었습니다. ANO1은 평활근 세포17,18 및 뉴런19의 흥분성 조절, 상피 세포에 의한 체액 분비20, 급성 통증 감각21, 후각 전달22, 암세포 증식, 생존 및 이동23,24 등 다양한 세포에서 중요한 역할을 합니다. 우리의 이전 연구에서는 ANO1이 파골세포 기능의 필수 조절자이며 그 채널 활동이 RANKL 유발 하류 신호 전달 경로를 촉진하는 RANK와의 상호 작용에 기여한다는 것을 보여주었습니다.

Ano1의 극저온 EM 구조는 각 하위 단위가 10개의 막횡단(TM) 세그먼트를 포함하고 TM3-8이 하나의 이온 전도성 경로를 둘러싸고 있음을 보여줍니다. 먼 계통발생 관계를 식별하기 위한 전략을 기반으로 한 생물정보학 분석은 Ano1이 기계 민감성 채널 OSCA(고삼투압성 칼슘 투과 채널)와 진화적으로 관련되어 있음을 시사합니다. 더욱이, 저온-EM 맵의 특징과 기계적 민감성 OSCA 채널과 ANO1 채널 사이의 구조적 유사성을 고려할 때, 우리는 ANO 계열 단백질이 기계적 민감성 OSCA 이온 채널과 동일한 기계적 민감성 특성을 가지고 있다고 제안합니다.